Ve hře se ujmete rovnou tří hlavních hrdinů. Michaela (bývalý bankovní lupič), Trevora (sílenec, kriminálník) a Frankieho (vymahač dluhů). Mezi nimi si budete moct libovolně přepínat skrze "rychlé menu", kdy se kamera zvedne nad mapu ve stylu Google Earth a vy pak jen na mapce vyberete postavu, do které se chcete "převtělit". Každý z hrdinů umí při tom něco jiného a zároveň má každý dost odlišnou náturu.

Řízení aut, střelba, boj - to vše se dočkalo kompletního předělání. Los Santos ve kterém se hra odehrává je větší než herní svět Red Dead Redemption, GTA IV a San Andreas dohromady. Čekají vás města, vojenská základna, divočina, ale i oceánské dno.